آنزیم ACE2 عنصر کلیدی در ایجاد عفونت Covid-19 است. این آنزیم که در سطح سلول های ریوی و روده ای میزبان به مقدار زیاد بیان می شود به عنوان قلابی برای ورود ویروس و تکثیر آن عمل می کند. به نظر می رسد افزایش بیان ارثی یا اکتسابی این آنزیم می تواند موجب ابتلا به عفونت شدیدتر کرونا شود که همین موضوع ابتلای وخیم تر مردان، افراد دیابتی و بیمارهای با مشکلات ریوی و کلیوی و قلبی توجیه می نماید چرا که در این افراد افزایش سطح بیان ACE2 گزارش شده است.

آنزیم 2 ACE با دو مکانیسم در ایجاد و تشدید بیماری covid-19 نقش دارد: 1- تسهیل ورود ویروس به سلول­های میزبان و 2- کاهش فعالیت که در نتیجه کاهش حضور در سطح ایجاد می شود و در نتیجه غلظت سوبسترای آن که یک متابولیت پیش التهابی است بالا رفته و به وخیم تر شدن بیماری منجر می شود.

معرفی آنزیم ACE-2

آنزیم مبدل آنژیوتانسین (Angiotensin-converting enzyme) (EC 3.4.15.1) که به اختصار ACE2 نامیده می شود آنزیم اصلی سیستم Renin-Angiotensin (RAS) می باشد که در کنترل فشار خون با تنظیم حجم مایع در گردش در بدن نقش دارد. این آنزیم هورمون آنژیوتنسین را به آنژیوتنسین II تبدیل می کند. مسیر سیگنال دهی  RAS در کنترل عملکرد عروق از جمله کنترل فشار  خون نقش دارد، البته باید در نظر داشت این مسیر همچنین در کنترل جریان خون محلی و حجم خون و نیز پاسخ به برخی محرک ها موثر است. سیستم RAS شامل عوامل کنترل­گر و پپتیدهای موثر متفاوتی است که کنترل دینامیک عملکرد عروق را ممکن می سازند. برخی از اجزا دارای عملکرد مخالف یکدیگر هستند و به این طریق پاسخ سریع ولی هماهنگ به محرک های خاص را ممکن می سازد. برای مثال آنژیوتنسین I  توسط آنزیم ACE به آنژیوتنسین II تبدیل می شود و آنژیوتنسین II توسط ACE2 به angiotensin(1−7)   (Ang 1–7) مبدل می شود که یک گشاد کننده عروق است.

در گذشته بیشتر تمرکز جهت هدف قرار دادن مسیر RAS  و عملکردهای پاتولوژیک آن بر روی ACE و AngII بوده است اما اخیرا مشخص شده است که  ACE2 نیز نقش مهمی در حفظ تعادل مسیر RAS دارد. البته در برخی موارد و در سیستم قلبی عروقی در تنظیم سطح  AngII و Ang1-7 نقش  ACE2 بسیار مهمتر از ACE است. برای مثال مشخص شده است که آسیب های ژنتیکی در آنزیم ACE2 می تواند به افزایش سطح Ang II و کاهش سطح Ang1-7 منجر شود. اما هرچند  جهش در ACE  می تواند اندکی سطح AngII  در گردش را کاهش دهد اما در سطح این ماده در بافت ها موثر نیست. این نتایج نشان می دهد که  تولید AngII می تواند مستقل از مسیر ACE انجام شود اما متابولیزه شدن آن وابسته به ACEII است.

سابقه محصول دارویی APN-01 (Alunacedase alfa)

همانگونه که مکانیسم ورود ویروس از طریق این آنزیم ACE-2 در بخش یک شرح داده شد، بخش RBD پروتئین شاخی (Spike) ویروس به پروتئین ACE2 در سطح سلول های میزبان متصل می­شود. تمایل RBD ویروس Covid-19 به آنزیم ACE2 بین 10 تا 20 برابر بیشتر از ویروس SARS است، که همین موضوع بیماری­زایی بالاترCovid-19 را توجیه می کند. در ادامه فرایند اتصال، با فعالیت سرین پروتئازهای سطحی سلول، ویروس وارد میزبان می شود.

با توجه به این که بخش بیرون سلولی ACE2 گیرنده اصلی برای ورود ویروس Covid-19 به سلول میزبان است، در صورت تولید نوترکیب بخش خارج سلولی آنزیم ACE2 که  به صورت محلول در خون باشد، می تواند با رقابت با ACE2های متصل به غشا، شانس ورود ویروس را به سلول کاهش دهد و در نتیجه اختلال عملکردی اندام های حیاتی را کاهش دهد.

اما سابقه این محصول دارویی به سال 2003 برمی­گردد که یک بیماری عفونی معروف به سندرم تنفسی حاد شدید (SARS)، ناشی از یک نوع ویروس کرونا که اکنون با نام SARS-CoV شناخته می شود، گسترش پیدا کرد و باعث پنومونی شدید و اغلب آسیب کشنده در بیماران شد. در این بیماری هم مدلهای مبتنی بر سلول به ACE2 به عنوان گیرنده عملکردی ویروس اشاره داشتند.

Josef Penninger و همکارانش که در آن زمان تنها مدل موش ناک اوت ACE2 موجود در جهان را داشتند، آنها را به چین فرستادند تا محققان بتوانند این مدل را با SARS-CoV آلوده کنند. نتیجه مقاله ای بود که در Nature Medicine منتشر شد و در آن به اثبات موضوع پرداخته است که ACE2 در واقع یک گیرنده مهم برای ویروس SARS-CoV است و عفونت SARS-CoV بیان ACE2 را کاهش می دهد. در واقع ویروس از ACE2 برای ورود سلولی استفاده می کند و با این کار بیان ACE2 را کاهش می دهد. اگر عملکرد آنزیم ACE2 در سطح سلول از بین برود، منجر به آسیب دیدگی و التهاب می شود که این علائم تنفسی مشاهده شده در بیماران SARS را توضیح می­دهد.

این گروه محقق مقالات دیگری را منتشر کردند که در آنها بیشتر به توضیح مفاهیم ACE2 در عفونت SARS ، شدت بیماری و نقش محافظتی برای اندام های حیاتی مانند قلب، ریه ها و کلیه ها پرداختند.

با این حال، در سال 2005، سازمان بهداشت جهانی (WHO) اعلام کرد که SARS ریشه کن شده است.

با این وجود Penninger توسعه rhACE2 و آزمایش آن را در آسیب حاد ریه دنبال کرد. منطق وی این بود که سندرم زجر حاد تنفسی (ARDS) صرفاً یک علامت عفونت ویروسی نیست، علل زیادی می تواند داشته باشد، بنابراین کاربردهای این روش درمانی بالقوه فراتر از بیماری های عفونی مانند SARS است. rhACE2 توسط Apeiron به عنوان APN01 مارک شد و برای درمان ARDS به مرحله فاز I رسید.

داروی APN01 نوع محلول نوترکیب آنزیم ACE2 انسانی است. این دارو اولین بار در شرکت Apeiron-Biologics  در کشور اتریش به ثبت رسیده است. شرکت Apeiron-Biologics امتیاز استفاده از محصول را در سال 2010 به شرکت GSK (GlaxoSmithKline ) واگذار نمود.

با بروز همه گیری Covid-19 در سال ۲۰۱۹ میلادی، از همان ابتدا داروی APN-01 به عنوان یک کاندیدای مهم برای مهار این ویروس مطرح شد. این آنزیم با دو مکانیسم در کنترل بیماری covid-19 می­تواند موثر باشد 1- مهار رقابتی ورود ویروس به سلول­های میزبان و 2- جبران فعالیت ACE-2 و در نتیجه کاهش غلظت آنژیوتنسین II که یک متابولیت پیش التهابی است.

داده های کشت سلول و مطالعات ارگانویید­های کلیه و عروق نشان داده است که ACE2 می تواند بین 1000 تا 5000 برابر ورود ویروس به سلول میزبان را کاهش دهد.

با توجه به نتایج مثبت ارزیابی­های انجام شده در کشت بافت و با در نظر گرفتن انجام موفقیت آمیز ارزیابی ایمنی دارو (فاز یک بالینی) در سال­های قبل، فاز دوم کارازمایی بالینی این دارو برای درمان covid 19  در بهار 1399 به راه افتاد و با پذیرش 89 بیمار در آخر سال 2020 به پایان رسیده است اما نتایج نهایی هنوز منتشر نشده است.